根据3月25日在《ScienceAdvances》杂志上发表的一项研究报道称，在肥胖小鼠体内，死的脂肪细胞会释放出无细胞DNA，招募免疫细胞，从而可能在脂肪组织中触发慢性炎症和胰岛素抵抗。在小鼠脂肪组织中观察到的巨噬细胞积累，取决于Toll样受体9（TLR9）的表达。与表达TLR9的对照小鼠相比，缺失TLR9的肥胖小鼠，具有较少的巨噬细胞和更多的胰岛素敏感性。这项新的研究可以部分解释：肥胖如何会驱动慢性炎症。延伸阅读：对抗肥胖和糖尿病的传感蛋白；中美学者：导致肥胖和糖尿病的基因突变；肥胖、炎症和胰岛素抵抗之间的新联系。
本研究共同作者、日本德岛大学的DaijuFukuda指出：“与肥胖相关的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，是由许多机制引起。我们认为，我们的结果就是其中一种机制。”
哈佛大学T.H.Chan公共卫生学院的遗传学、代谢学教授GokhanHotamisligil没有参与这项研究，但是他指出：“这是一个非常重要的结果，可以帮助解释代谢疾病的炎症基础。这篇论文，对于‘脂肪组织内的炎症是如何开始的’，提供了一个可能的解释。”
美国塔夫斯大学肥胖和代谢实验室主任AndrewGreenberg没有参与这项研究，他指出：“这是非常新颖的，因为很少有人会想到，死去的脂肪细胞释放的DNA，是吸引免疫细胞的一个信号。”
因为之前的观测研究表明，脂肪细胞在肥胖个体中是退化的，因此，德岛大学的MasatakaSata和他的同事们想知道，与标准进食的小鼠相比，喂食高脂饮食的肥胖小鼠，是否具有更高水平的无细胞DNA——从死脂肪细胞释放出来的。与对照组小鼠相比，研究人员在肥胖小鼠体内发现了更高水平的双链核单链DNA(ssDNA)、游离ssDNA的增加——它们在内脏脂肪成正比增加，以及血糖水平的增加。值得注意的是，ssDNA积累发生在肥胖小鼠脂肪组织巨噬细胞中，而不是在瘦弱小鼠。”
该研究小组专注于TLR9，是因为它在几种类型的免疫细胞内表达，与外源DNA结合，并涉及一些炎症相关疾病的发展。Fukuda指出：“最近的研究也显示，TLR9可以识别由退化或受损细胞和器官释放的DNA片段。”
食用高脂肪饮食，可使Tlr9在肥胖小鼠内脏脂肪中的表达增加，特别是脂肪组织中的巨噬细胞。使用培养的野生型巨噬细胞或那些不表达TLR9的巨噬细胞，研究人员表明，TLR9是由来自死脂肪细胞的无细胞DNA激活，并刺激巨噬细胞的促炎活性。增加肿瘤坏死因子α(TNF-α)——之前研究可刺激脂肪细胞退化，可提高死脂肪细胞释放的无细胞DNA的数量。
Hotamisligil说：“我非常喜欢这个实验。这是一个高质量的实验，支持研究人员的假设，并对于TNF-α在扰乱新陈代谢中的作用，提供了一个解释。”
在肥胖小鼠中，TLR9驱动的炎症，可导致胰岛素敏感性下降。TLR9基因敲除小鼠——摄取同样的高脂肪饮食，脂肪组织的炎症减少，并具有更好的胰岛素敏感性。
将TLR9特异性地添加到缺失Tlr9的小鼠的骨髓细胞中，可修复增加的炎症水平和胰岛素抵抗，而接受骨髓细胞的对照组小鼠则不表达TLR9。
与服用安慰剂的对照组小鼠相比，服用TLR9抑制剂的肥胖小鼠，在其内脏脂肪组织中表现出更少的巨噬细胞，炎症减少，胰岛素敏感性增加。
与小鼠数据一致的是，研究人员发现，与更瘦的受试者相比，具有高水平内脏脂肪的患者，其血浆中也具有高水平的无细胞ssDNA。这些无细胞ssDNA水平与胰岛素抵抗的标志有关。
为什么脂肪细胞相继死去？我们尚未完全了解。研究人员还想知道，在目前研究中描述的这一机制，在多大程度上可能导致正常脂肪组织中的炎症？Greenberg表示，另一个问题是，死脂肪细胞释放的循环无细胞DNA，是否会影响其他组织类型？
文献索引
S.Nishimotoetal.,“Obesity-inducedDNAreleasedfromadipocytesstimulateschronicadiposetissueinflammationandinsulinresistance,”ScienceAdvances,doi:10./sciadv.,.
来源：生物通
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