背景简介
可穿戴电子设备监测人体生理信号、提供生物医学信息，已经在个人健康管理中引起广泛兴趣。本文报道了一项人体试验，即使用一种智能的软性隐形眼镜和一种可贴附皮肤的治疗设备，对慢性眼表炎症（OSI）进行无线监测和治疗。作为一种诊断设备，这种智能隐形眼镜可以使用石墨烯场效应晶体管实时测量泪液中的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的浓度，这种蛋白酶正是OSI的生物标志物。作为一种治疗设备，作者还制作了一种可拉伸的透明加热贴片，可贴合于人的眼睑上。诊断和治疗设备都可以使用智能手机进行无线控制，从而实现OSI的即时诊断和自动热疗。此外，活体动物和人体的体内试验证实了它们良好的生物相容性和可靠性，可以作为一种无创、移动的医疗保健解决方案。
1.使用超长金属纳米纤维的可拉伸透明电极
图1A展示了用于实时监测和治疗慢性OSI的诊断和治疗设备的集成系统的布局，该系统由两部分组成，即一个柔软的智能隐形眼镜，其中石墨烯场效应晶体管生物传感器、无线天线、电容器、电阻器和近距离通信(NFC)芯片通过可拉伸的互连层集成在一起，以及一个可拉伸的透明加热贴片，可以贴在患者的眼睑上。智能隐形眼镜发出的传感信号可以通过无线方式向用户的智能手机提供诊断数据，并且后续的操作允许加热贴片在可控的温度下立即治疗症状。由于这种软性隐形眼镜和皮肤贴合设备在使用过程中会发生变形，因此这两种可穿戴设备都需要有足够的延展性，才能保证可靠的操作。此外，智能隐形眼镜的设计需要具有良好的透明度，以避免干扰佩戴者的视力，同样，考虑到热贴片附着在面部，特别是眼睑区域，因此也希望热贴片具有高透明度。
使用静电纺丝法，在℃下热退火30分钟后，形成平均直径为±30nm的一维超长银纳米纤维(AgNFs)的连续网络，其作为可拉伸的透明电极，可用来制造包括天线、焦耳加热膜和互连在内的器件元件。图1B显示了AgNFs网络的电阻Rs和透射率(T)作为面积分数的函数，Rs值为1.3欧姆每平方，在可见光波长范围内的透光率为90%，明显低于以前的透明导电膜，如氧化铟锡(ITO)、化学气相沉积(CVD)——合成石墨烯或金属纳米线的随机网络。图1(C和D)显示，涂覆在25μm厚的透明聚酰亚胺薄膜(用于弯曲测试)或μm厚的聚二甲基硅氧烷(PDMS)薄膜(用于拉伸测试)上的AgNF随机网络的透明电极也显示出优异的抗机械变形稳定性，包括抗弯曲半径(~70μm)的显著变化或高达80%拉伸应变的高拉伸性，这适用于软隐形眼镜和可贴附皮肤的装置。
图1E显示了混合电极网络的扫描电子显微镜(SEM)图像，在众多的无线通信技术中，NFC是一种基于无线能量传输的无电池操作技术，适用于智能隐形眼镜，该NFC平台的谐振频率已经在全球范围内标准化为13.56MHz。图1F为采用铜电极和AgNF-AgNW复合电极制备的九圈NFC天线的照片，与铜天线相比，使用这种混合电极的天线样品具有更高的透明度。作者使用ANSYS程序对13.56MHz的谐振频率进行了仿真模拟，图1G绘出了该仿真结果和使用铜和AgNF-AgNW混合物制造的这两个天线样品的谐振曲线，二者之间的差异不显著，在13.56兆赫的共振频率附近表现出相似的阻抗值。此外，这种AgNF-AgNW天线在拉伸至30%的拉伸应变下，其电阻变化可以忽略不计，这克服了脆弱的铜天线的局限性(图1H)。图1I说明了智能隐形眼镜在磷酸盐缓冲盐溶液和人工泪液中浸泡小时后仍保持其传感特性和无线通信功能。
图1.使用超长金属纳米纤维制成的可拉伸透明电极
2.MMP-9生物传感器用于慢性眼表炎症诊断
使用生物标志物诊断疾病已经引起了个人健康管理的广泛兴趣，在泪液中的各种生物标志物中，MMP-9被认为是慢性炎症的炎症生物标志物，包括干眼症（DES）和睑板腺功能障碍（MGD）。为了使用智能隐形眼镜检测泪液中MMP-9的浓度，作者制造了表面用免疫球蛋白G(IgG)功能化的石墨烯场效应晶体管作为生物传感器。为了实现这种生物传感器的透明和可拉伸结构，石墨烯与银纳米带的随机网络的混合结构被用于形成源极和漏极，以及原始石墨烯通道，因为石墨烯-银纳米带混合电极具有优异的电气和机械性能。
图2A展示了用于与MMP-9的抗原抗体反应的免疫球蛋白及其片段的示意图。IgG由两个抗原结合片段(Fab)和一个恒定片段(Fc)组成，由于整个抗体的直径约为10nm，大于德拜长度，因此作者将抗体片段化为含有两个抗原结合位点和一个Fc片段的F(ab′)2片段。Fab功能化和抗原-抗体反应的示意图如图2B所示，为了选择性检测MMP-9，使用来自1-芘丁酸琥珀酰亚胺酯的芘接头通过Π-Π堆积将f(ab′)2片段固定在石墨烯通道上，并且琥珀酰亚胺酯部分与f(ab′)2片段的氨基碱基结合。MMP-9可以附着在抗原结合位点，不同浓度MMP-9的转移特性如图2C所示。化学气相沉积法合成的石墨烯表现出双极特性，漏极电流随着MMP-9浓度的增加而增加，表明带正电荷的MMP-9附着在石墨烯通道上。基于转移特性，在1至ng/ml的不同MMP-9浓度下，在VG=0V时实时测量漏极电流(图2D)。一般来说，当泪液中MMP-9的浓度为40ng/ml或更高时，该人可被认为具有慢性OSI的症状，当浓度超过纳克/毫升时，该人被诊断为具有慢性OSI。如校准曲线所示(图2E)，该传感器对泪液中MMP-9浓度的病理范围(1至ng/ml)高度敏感。如图2F所示，在泪液和缓冲溶液的情况下，灵敏度没有显著差异，这表明泪液中的其他元素对该MMP-9传感器的干扰可以忽略不计。
作者将智能隐形眼镜应用于慢性OSI大鼠模型，进行该隐形眼镜装置的体内验证。他们将OSI诱导的大鼠分为三组，即OSI阳性组(对照组)、自然愈合组(组2)和地塞米松治疗组(组3)。为了验证隐形眼镜传感器的特性，测量了每组隐形眼镜样品的S11值。图2G显示了一只戴着晶状体传感器感知MMP-9的活体大鼠。图2H提供了每组S11值相对于愈合时间的变化。第3组给予地塞米松使OSI快速恢复，其S11值在恢复期间下降。此外，图2I显示了每组MMP-9浓度随恢复时间的变化。随着眼内炎症的缓解，MMP-9的浓度降低，这表明使用这种智能隐形眼镜诊断人类慢性眼内炎症的潜力。
图2.MMP-9生物传感器及在大鼠体内实验
3.可拉伸的透明加热贴片，用于远程治疗慢性OSI
可贴合到面部的具有拉伸性且透明的热贴片被制造成无线治疗装置，示意图如图3A，将AgNFs连续的随机网络静电纺丝在弹性体薄膜(PDMS)上形成可拉伸的透明加热膜，该透明热片的面积尺寸相当大，足以在不额外使用AgNWs的情况下保持沿AgNFs的导电通道。然后将这种加热片与蓝牙模块集成，该模块带有一个微控制器单元(MCU)、一个商用温度传感器和一个电池，用于其无线温度控制。图3B显示了一个电路图，一个定制设计的电路程序被安装在微控制器中，使用智能手机即可自动调整目标温度。图3C展示了一张贴在人体上下眼睑区域的一对基于AgNF的热贴片的照片，图3D的红外(IR)图像表明，该治疗设备通过无线控制温度进行热疗治疗的操作是可靠的。加热贴片的温度根据所施加的直流电压而变化(图3E)，这款AgNF散热贴片的Rs相对较低，使其能够在相同的电压下通过相对较大的电流，从而降低其有效功耗。此外，如图3F所示，通过来自闭环中的温度传感器的反馈，温度保持在目标温度(图中蓝色虚线)，为避免低温烧伤，该治疗装置被设定为不超过45°C。图3(G和H)显示了在弯曲和拉伸等变形下这种AgNF加热片的机械性能，通过将其弯曲至70μm的最小弯曲半径，并在拉伸应变下将其拉伸至90%,温度得以持续保持。此外，即使在30%应变下重复拉伸10，次后，温度变化也可以忽略(~2%)，这意味着这种AgNF热贴片可以适用于人体皮肤(图3I)。此外，图3J描绘了其在循环开关设置期间的可靠操作。
图3.用于远程热疗的可拉伸透明加热贴片
4.远程监测与治疗
图4A为智能隐形眼镜(作为诊断设备)与附眼加热贴片(作为治疗设备)通过智能手机进行无线通信的集成系统，来自隐形眼镜的传感信号由智能手机处理，然后立即对附着在眼睑上的加热贴片进行无线操作。图4B显示了这种隐形眼镜的照片，插图显示了一只戴着它的活兔子，隐形眼镜传感器的共振特性在镜片模制过程前后保持不变。图4C是一只兔子，它戴着一对基于AgNF的加热贴片，贴到兔子的上下眼睑区域。
图4D展示了MMP-9浓度的检测和加热片的瞬时温度控制，其基于MMP-9浓度获得的传感数据自动运行。当石墨烯场效应晶体管生物传感器检测到人工泪液中MMP-9的浓度时，智能隐形眼镜通过NFC将该信号传输到智能手机。当传输的信号超过阈值(MMP-9的浓度≥ng/ml)时，智能手机应用程序立即向治疗设备发送治疗命令，允许加热贴片在特定的治疗温度(42℃)下工作。MGD是开放系统互连中一种常见的潜在病理，可以通过这种热疗治疗来治愈。为了对该系统进行体内验证，作者将BAC施用到兔子的眼睛，制造兔子的OSI模型(图4E)，实验组(即用BAC处理的组)的MMP-9浓度比未处理的对照组高约4倍。图4F显示了一只戴着隐形眼镜和治疗设备进行无线控制的活体兔子，戴上镜片后，兔子没有表现出任何异常行为的迹象，并且这个镜片在它反复眨眼的过程中能够保持稳定的位置，随着智能手机越来越靠近兔子的眼睛，传感信号被处理，然后显示在智能手机屏幕上，因为兔子用BAC处理(即泪液中MMP-9的浓度≥ng/ml)，所以会执行加热贴片的自动操作(图4G)。该透镜装置的温度和兔子巩膜的温度分别可靠地保持在大约37℃和38℃，兔子眨眼过程中MMP-9浓度信号的相对变化可忽略不计，这表明隐形眼镜传感器可以进行稳定的无线操作。
图4.OSI的远程监测和治疗
5.体内人体试验研究
图5A和展示了一名27岁的女性受试者佩戴着这款软性智能隐形眼镜，它可以将眼泪中MMP-9的浓度无线传输到智能手机上。当智能手机靠近隐形眼镜时，隐形眼镜传输的数据实时显示在屏幕上，MMP-9浓度的实时测量可以作为这项人体试验的主要终点。为了提供这种隐形眼镜装置的可靠性，作为先导试验，对多个受试者测量了MMP-9浓度，MMP-9的平均浓度为29.1±5.0ng/ml(n=4)。为了验证佩戴者对电磁波的安全性，作者使用ANSYS程序对一个人的特定吸收率进行了模拟(图5B)，这里这个镜片系统的最大SAR值是1.0W/kg，低于标准规定(10W/kg)。此外，通过测量小鼠成纤维细胞的细胞活力来测试这种智能隐形眼镜的细胞毒性，结果显示，细胞存活率为82%，与不含电子设备的商用软性隐形眼镜相当，表明这款智能隐形眼镜没有显著的细胞毒性。图5C显示了人类受试者眼睛的放大照片，他的晶状体表明眼睛没有严重的炎症。所有的电子元件都放在瞳孔外面，以尽量减少对受试者视野的干扰，在佩戴该镜片12小时后，对受试者的眼睛进行裂隙灯检查，图5D显示了佩戴隐形眼镜前后该受试者角膜的荧光图像，该图像表明角膜对该镜片没有明显反应。
图5.软性智能隐形眼镜的体内人体试验
总结
作者演示了诊断设备和治疗设备的无线集成，可使用手机实时监控和治疗OSI。该系统包括一个柔性智能隐形眼镜作为诊断设备，可以检测泪液中MMP-9的浓度，以及一个透明的可拉伸的加热贴片，可以贴合地附着在眼睑上作为热疗设备。该智能隐形眼镜可以使用石墨烯场效应晶体管生物传感器实时检测眼泪中MMP-9的浓度，利用AgNFs的连续随机网络制作的加热贴片具有良好的拉伸性和透明性，适用于眼睑皮肤，刺激性可忽略。诊断和治疗设备都通过无线通信与编程应用相结合，基于从隐形眼镜检测到的信号对加热贴片进行瞬时和自动的热疗。初步体内实验结果证实该装置作为一种非侵入式、移动保健诊疗方案的可靠性良好。
文章来源：J.Jang,J.Kim,H.Shin,etal,Smartcontactlensandtransparentheatpatchforremotemonitoringandtherapyofchronicocularsurfaceinflammationusingmobiles.Sci.Adv.7,eabf().
DOI:10./sciadv.abf
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