商品名称：格列卫
通用名称：甲磺酸伊马替尼片
英文名称：ImatinibMesylateTablets
伊马替尼分子式
诺华正版格列卫
江苏豪森昕维
正大天晴格尼可
印度NATCO药厂VEENAT（仿制药）
用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；
用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：
用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）。
用于治疗嗜酸细胞过多综合症（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIPILI-PDGFRα融合激酶的成年患者。
用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。
用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无DVc-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者。
用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。
用于Kit（CD）阳性GIST手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。
治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。
甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。
通常成人每口一次，每次mg或mg，以及口服用量mg即mg剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。
不能吞咽胶囊的患者(包括儿童)，可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入(见)，接触打开的胶囊后应立即洗手。
Ph+CML患者的治疗剂量
成人
对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为mg/日，急变期和加速期患者为mg/日。
对于WBC＞/μl的CML患者的一线治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。
只要有效，就应持续用药。
没有严重药物不良反应且如果血象许可，在下列情况下剂量可考虑从mg/日增加到mg/日，或从mg/日增加到mg/日；任何时间出现了疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，治疗12个月未获得任何细胞遗传学反应、已取得的血液学和/或细胞遗传学反应重新消失。
3岁以上儿童及青少年
日前国内外儿童临床数据有限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性，必要时及时调整剂量。
本品用于3岁以上儿童及青少年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。
依据成人的剂量，推荐口剂量为：慢性期mg/m2(最大剂量：mg)、加速期和急变期mg/m2(最大剂量：mg)制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克，12岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整50毫克。
尚无3岁以下儿童治疗的经验。
Ph+ALL患者的治疗剂量
对难治复发成人Ph+ALL患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为mg/日。
GIST患者的治疗剂量
对不能切除和/或转移的恶性GIST患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为mg/日。
在治疗后未能获得满意的反应，如果没有严重的药物不良反应，剂量可考虑从mg/日增加到mg/日或mg/日。
对于GIST患者，甲磺酸伊马替尼应持续治疗，除非病情进展。
对GIST完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为mg/日。临床研究中伊马替尼用药时间为1年。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。
HES/CEL患者的用药剂量
本品用于HES/CEL治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。
对于证明存在FIPILI-PDGFR-α融合激酶的HES/CEL，推荐起始剂量为mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生．可以考虑将mg/日剂量增至mg/日。
ASM患者的用药剂量
本品用于ASM治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。
无DVc-Kit突变的ASM成人患者，甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量足mg/日。如果ASM患者的c-Kit突变情况未知或无法测得，当使用其它疗法不能获得满意缓解时，应考虑给予甲磺酸伊马替尼mg/日进行治疗。
伴有嗜酸性粒细胞增多(一种与FIP1L1-PDGFR-α融合激酶有关的克隆性血液系统疾病)的ASM患者，甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将mg剂量增至mg。
MDS/MPD患者的用药剂量
本品用于MDS/MPD治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。
成人高嗜酸性粒细胞综合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS/MPD患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为mg/日。
DFSP患者的治疗剂量
本品用于DFSP治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。
成人DFSP患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是mg/日。需要时剂量可升至每日mg。
出现不良反应后剂量的调整
如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。
严重肝脏毒性时剂量的调整
如胆红素升高＞正常范围上限3倍或氨基转移酶升高＞正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。
以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从mg减少到mg，或从mg减少到mg或从mg减少至mg；儿童和青少年从mg/m2减少剑mg/m2或从mg/m2减少到mg/m2。
中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整
Ph+CML加速期或急变期，Ph+ALL(起始剂量mg/日，或儿童和青少年mg/m2/日)：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞＜0.5×/L和/或血小板＜10×/L)，应确定是否血细胞减少症与白血病有关(抽取骨髓或活检)，如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到mg/日或儿童和青少年mg/m2/日。如果血细胞减少持续2周，则进一步减少剂量至mg/日或儿童和青少年mg/m2/日，如血细胞减少持续4周，应停药，直到中性粒细胞≥1×/L和血小板≥20×/L。再用时剂量为mg/日；或儿童和青少年mg/m2/日。
CML慢性期及GIST患者(起始剂量mg/日或儿童和青少年mg/m2/日)：当中性粒细胞＜1.0×/L和/或血小板＜50×/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×/L和血小板≥75×/L时才可恢复用药，治疗可恢复为剂量mg/日或儿童和青少年mg/m2/日。如果再次出现危急数值(中性粒细胞＜1.0×/L和/或血小板＜50×/L)，治疗中断后的重新治疗剂量减至mg/日或儿童和青少年mg/m2/日。
HES/CEL(起始剂量为mg/日)：
当中性粒细胞绝对计数(ANC)＜1.0×/L和/或血小板＜50×/L时应停药，在中性粒细胞ANC≥1.5×/L和血小板≥75×/L时才可恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。
ASM(起始剂量mg/日)：
当中性粒细胞ANC＜1.0×/L和/或血小板＜50×/L时应停药，在中性粒细胞ANC≥1.5×/L和血小板≥75×/L时才可恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。
HES/CEL、ASM、MDS/MPD(起始剂量为mg/日)：
当中性粒细胞＜1.0×/L和/或血小板＜50×/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×/L和血小板≥75×/L时才应该恢复用药，重新治疗剂量mg/日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞＜1.0×/L和/或血小板＜50×/L)，重新治疗剂量应减少至mg。DFSP(剂量mg/日)
当中性粒细胞＜1.0×/L和/或血小板＜50×/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×/L和血小板≥75×/L时才可恢复用药，重新治疗剂量mg/日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞＜1.0×/L和/或血小板＜50×/L)，重新治疗剂量应减少至mg。
肝功能损害患者的剂量
轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量mg/天。目前尚无严重肝功能损害患者(胆红素＞正常范围的3倍)使用剂量为mg/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后，再使用本品。
肾功能衰竭患者的剂量
伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因，预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而，对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。
老年患者的剂量
对老年患者没有特别的调整剂量。
多种不良事件如胸腔积液、腹水、肺水肿以及伴或不伴水肿的体重快速增加均可统称为“潴留”。
这些不良事件可通过暂时停用本品和/或使用利尿剂和/或适当的支持疗法缓解。但少数事件是重度或威胁生命的，个别急变期患者因复杂的胸腔积液、充血性心力衰竭及肾功能衰竭而死亡。
不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：很常见（≥1/10）；常见(≥1/，＜1/10)；不常见（≥1/0，＜1/）；罕见(≥1/00，＜1/0)；非常罕见（＜1/00），包括个案报告。以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率。
全身性异常
很常见：水潴留、周围水肿(56%)、疲劳(15%)
常见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直
不常见：胸痛、不适、出血
传染病，感染
不常见：败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流行性感冒、泌尿系统感染
罕见：真菌感染
血液与淋巴系统异常
很常见：中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)
常见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少
不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结病
罕见：溶血性贫血
代谢和营养失衡
常见：食欲不振
不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症
罕见：高钾血症、高镁血症
精神异常
常见：失眠
不常见：抑郁、焦虑、性欲降低
罕见：意识模糊
神经系统异常
很常见：头痛2(11%)
常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退
不常见：脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合征、震颤
罕见：脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎
眼部异常
常见：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干
不常见：眼刺激症状、眼痛、眶周水肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿
罕见：视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状
耳和迷路异常
不常见：头晕、耳鸣、听力丧失
心脏异常
不常见：心悸、允血性心力衰竭3、肺水肿、心动过速
罕见：心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗死、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心脏压塞
血管异常
常见：潮红4、出血4
不常见：血肿、高血压、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象
罕见：血栓/栓塞
呼吸道、胸和纵隔异常
常见：鼻衄、呼吸困难、咳嗽
不常见：胸腔积液5、咽喉痛、咽炎
罕见：胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血
非常罕见：过敏性休克
消化系统异常
很常见：恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%)
常见：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎
小常见：口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎
罕见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死（特别是GIST患者）、胃肠穿孔、肠炎
肝胆系统异常
常见：肝酶升高
不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症
罕见：肝功能衰竭9、肝坏死9
皮肤和皮下组织异常
很常见：周身水肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)
常见：颜面水肿、眶周水肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应
不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂，紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点
罕见：急性发热性巾性粒细胞皮病（Sweet综合征）、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)
骨骼肌、结缔组织和骨异常
很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛8
常见：关节肿胀
不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬
罕见：无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎
肾和泌尿系统异常
不常见：肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿
生殖系统和乳房异常
不常见：男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍
检查异常
很常见：体重增加
常见：体重减轻
不常见：血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加
罕见：血淀粉酶升高
1.肺炎的不良反应在发生进展的CML和GIST患者中最常见。
2.在GIST患者中，头痛是最常见的不良反应。
3.以患者-年为基础的报告中，发生在进展的CML患者中的心脏事件较CML慢性期患者更常见，包括充血性心力衰竭。
4.在GIST患者中，潮红是最常出现不良反应，而GIST和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血（血肿、出血）是最常出现的不良反应。
5.GIST患者和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔积液较CML慢性期患者群更常见。
6/7.腹痛和胃肠道出血的不良反应在GIST患者中最常见。
8.CML患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于GIST患者。
9.已有因肝功能衰竭和肿坏死导致死亡的病例报道．
GIST的辅助治疗
最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名(17%)和11名(3%)因为不良反应停药。停约时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱（恶心、呕吐、腹胀和腹泻）、疲劳、低血红蛋白和皮疹。
以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告，由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究，故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。
神经系统异常
不常见：脑水肿
眼部异常
罕见：玻璃体出血
心脏异常
罕见：心包炎、心包填塞
血管异常
不常见：血栓/栓塞
非常罕见：过敏性休克
呼吸道、胸和纵隔异常
不常见：急性呼吸衰竭1、间质性肺炎
消化系统异常
不常见：肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔2
罕见：憩室炎
皮肤和皮下组织异常
不常见：手足综合征
罕见：苔藓样角化病、扁平苔藓
非常罕见：中毒性表皮坏死松解症型药疹
骨骼肌、结缔组织和骨异常
罕见：无血管坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病
不常见：儿童发育迟缓
生殖系统异常
非常罕见：黄体出血/卵巢囊肿出血良性、恶性和不明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）
罕见：肿瘤溶解综合征
1.已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道
2.已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道
实验室检查异常
血液系统
CML患者中，所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以＞mg/日的大剂量时发生率较高（I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期。新诊断CML患者血细胞减少的发生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒细胞减少(＜1.0×/L)和血小板减少(＜50×/L)，在急变期和加速期的发生率（中性粒细胞减少和血小板减少的发牛率分别为5g%～61%、44%～63%）较新诊断慢性期患者（中性粒细胞减少发生率为16.7%，血小板减少发生率为8.9%）高4和6倍。新诊断慢性期CML患者中4度中性粒细胞减少(＜1.0×/L)和血小板减少(＜50×/L)的发生率分别为3.6%和＜1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2～3周和3～4周。对于这类事件，一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅个别病例需为此而长期停药。儿童CML患者最常见毒性反应为3或4度血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月。
在GIST患者，出现3级和4级贫m的发生率分别为5.4%和0.7%，这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为7.5%和2.7%，而3级血小板减少的发生率为0.7%，没有患者发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周，以后细胞计数保持相对稳定。
生化检查
CML患者显著的氨基转移酶升高(＜5%)或胆红素升高(＜1%)不常见，其能够通过减量或停药（中位持续时间约为一周）缓解，只有不到1%的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。GIST患者（B研究）中，6.8%的患者出现3或4级血清谷丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，4.8%出现3或4级血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。胆红素升高的发生率小于3%。
也可见到细胞溶解性、胆汁淤积性肝炎或肝功能衰竭病例，其中有些是致死性的。
可改变伊马替尼血浆浓度的药物
CYP3A4抑制剂：健康受试者同时服用单剂酮康唑(CYP3A4抑制剂)后，伊马替尼的药物暴露量显著增加(平均最高血浆浓度(Cmax)和伊马替尼曲线下面积(AUC)可分别增加26%和40%)。尚无与其它CYP3A4抑制剂(如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素)同时服用的经验。
CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍(90%可信区间=3.5-4.3倍)，但Cmax，AUC(0-24)，和AUC(0-8)，分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药(enzyme-inducinganti-epilepticdrugs，EIAEDs)如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIAEDs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有StJohn麦汁浸膏制剂合用时可导致本品的AUC下降30-32%。
甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度
伊马替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物(如苯二氮卓类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG-CoA还原酶抑制剂等)的血浆浓度。因此同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物(如环孢素、匹莫齐特)时应谨慎。
在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。
伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。
伊马替尼mg剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的Cmax和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用，似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。
体外实验表明，伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的O-葡糖醛酸化。
应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药(见)。
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