早觅小课堂
糖尿病作为人类代谢性疾病的头号公敌，它多样的并发症使很多患者不得不长期进行严格规律的饮食和生活方式调节。
所谓“知己知彼，百战不殆”，今天的早觅小课堂将带领大家了解糖尿病背后的一大重要共犯——慢性炎症。
哈佛大学公共卫生学院Hotamisligil教授在国际顶级期刊?NATURE?杂志上发文指出，慢性代谢性炎症是糖尿病、肥胖和心血管疾病的主要根源[1]。
什么是代谢性炎症？
代谢性炎症是指由于现代生活习惯和环境的变化，导致身体产生代谢紊乱，其中包括游离脂肪酸和内毒素等代谢产物增多，进而极化巨噬细胞并诱发慢性低度炎症，损伤组织和器官并导致代谢性疾病。巨噬细胞极化后可侵袭胰岛、脂肪细胞和肝脏组织并损伤这些细胞组织，从而参与2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝的病理生理过程。巨噬细胞的极化还是动脉粥样硬化的关键，极化的巨噬细胞参与动脉粥样硬化（包括冠状动脉和脑动脉粥样硬化）病理生理的全过程，因此动脉粥样硬化是慢性炎症性疾病。组织器官周围的其他免疫细胞还受到周围营养物质浓度的变化，通过旁分泌作用于临近细胞，影响其糖脂代谢，改变全身的炎症反应应答。
Fig1G?khanSHotamisligil.Inflammation,metaflammationandimmunometabolicdisorders.Nature;():-
高血糖引起代谢性炎症
营养物质和代谢过剩会触发机体的慢性低程度炎症反应。进食多、运动少导致营养物质和代谢过剩，持续高糖、高脂状态激发Toll样受体，分泌炎症因子，诱发疾病[2]。炎症因子分泌增多会过度激活巨噬细胞，引起巨噬细胞在肝脏、脂肪及胰岛周围募集，导致胰岛素抵抗和2型糖尿病[3]。此外，高血糖状态通常会伴发高血脂，进而引起脂肪细胞增大。新陈代谢活跃的脂肪组织会分泌激素和炎性细胞因子，如IL-6和TNF-α等，进而加重全是的慢性代谢性炎症。
Fig2MarcYDonath,CharlesADinarello,ThomasMandrup-Poulsen.Targetinginnateimmunemediatorsintype1andtype2diabetes.NatRevImmunol.;19(12):-.代谢性炎症加重糖尿病
体内增多的炎症因子通过受体、细胞器、激酶通路及基因表达等多种层次影响血糖代谢，破坏血糖稳态[1]。此外炎症因子还可直接作用于胰岛素信号转导系统，激活丝氨酸激酶活性，增强胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化，引发胰岛素受体自身磷酸化减少，导致胰岛素抵抗。
2型糖尿病的主要特征是脂肪组织的胰岛素抵抗。脂肪组织的炎症是引起胰岛素抵抗主要原因。TNF-α、MCP-1和C反应蛋白等被证明会引起脂肪组织发生胰岛素抵抗。
大脑(尤其是下丘脑)的炎症会导致瘦素抵抗，而瘦素抵抗往往先于胰岛素抵抗和2型糖尿病，并与之相伴。瘦素是一种调节食欲和新陈代谢的激素。当下丘脑对瘦素产生抵抗时，葡萄糖和脂肪代谢就会受损，导致体重增加和胰岛素抵抗。
肠道炎症会导致瘦素和胰岛素抵抗，这可能通过增加脂多糖(LPS)来发生，这是一种由肠道中的革兰氏阴性细菌产生的内毒素。脂多糖已被证明会导致肝脏炎症、胰岛素抵抗和体重增加[4]。
Fig3HerbertTilg,NivZmora,TimonEAdolph,etal.Theintestinalmicrobiotafuellingmetabolicinflammation.Naturereviews.Immunology.;20(1):40-54.
慢性代谢性炎症如何形成
引起机体慢性炎症的因素有很多，遗传易感性是其中之一。携带易感基因者通常对诱发因素敏感，容易出现慢性炎症。高脂、高糖、重金属、肠道菌群紊乱及脂多糖等致病因子也会增加慢性炎症程度。此外不良生活方式也会增加慢性炎症发生，如久坐不动，偏好甜点、含糖饮料，蔬菜水果食入偏少，经常吸烟或二手烟，心理压力较大，睡眠不足，经常晚睡，食用油不合理等。
如何检测代谢性炎症
临床指标主要包括血同型半胱氨酸(Hcy)、C反应蛋白（CRP）/超敏CRP。深度检测包括糖基化终产物（AGEs）或8羟脱氧尿苷（8-OHdG），肠道菌群等。Hcy是一种含巯基的氨基酸，具有血管内皮毒性。Hcy可引起内皮细胞损伤，刺激血管平滑肌细胞增生，促进血栓调节因子的表达。Hcy引起的血管广泛损伤加重全身炎症反应。AGEs是高血糖的副产物，在血糖正常的人群中也可以因为摄入含大量AGEs的饮食而被人体吸收。体内过量蓄积的AGEs不仅可以激活NF-κB、ERK1/2等炎症通路，还可与其受体RAGEs结合，抑制细胞色素c的抗氧化活性以及ATP的生成，同时降低细胞膜的去极化，从而促进胰岛素抵抗和β细胞受损，产生血糖调节受损和炎症反应，最终导致糖尿病的发生发展。8-OHdG是活性氧自
由基如羟自由基、单线态氧等攻击DNA分子中的鸟嘌呤碱基第8位碳原子而产生的一种氧化性加合物。8-OHdG可以准确的反应出细胞的衰老、凋亡程度。升高的8-OHdG提示细胞非正常凋亡增多，单核巨噬细胞吞噬凋亡细胞活跃，进而引起体内炎症反应增强。肠道菌群中有益菌减少，有害菌增加会引起菌群相关代谢产物氧化三甲胺(TMAO)增多，TMAO经肝脏入血后引起代谢失调，导致胰岛素抵抗及非酒精性脂肪肝等疾病发生。
Fig4HerbertTilg,NivZmora,TimonEAdolph,etal.Theintestinalmicrobiotafuellingmetabolicinflammation.Naturereviews.Immunology.;20(1):40-54.
参考文献：
1G?khanSHotamisligil.Inflammation,metaflammationandimmunometabolicdisorders.Nature;():-
2QLi,LChen,ZYang,etal.Metaboliceffectsofbariatricsurgeryintype2diabeticpatientswithbodymassindex35kg/m2.Diabetes,obesitymetabolismMar;14(3):-70
3MarcYDonath,CharlesADinarello,ThomasMandrup-Poulsen.Targetinginnateimmunemediatorsintype1andtype2diabetes.NatRevImmunol.;19(12):-.
4HerbertTilg,NivZmora,TimonEAdolph,etal.Theintestinalmicrobiotafuellingmetabolicinflammation.Naturereviews.Immunology.;20(1):40-54.
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