激素性青光眼流行病学,病理生理和临床治疗

临床上常说的激素一般是指糖皮质激素，其临床特点如下：

等效剂量(mg)

短效

中效

眼部应用糖皮质激素导致的眼压升高被称为激素性高眼压。如果眼压升高超过一定幅度，也未及时进行治疗，随之可能发展为青光眼性的视神经改变，则称为激素性青光眼。

使用糖皮质激素（GC）会发生眼压升高的患者被称为“激素应答者”。多年来，有很多激素应答者的定义：1.眼压升高＞5mmHg；2.眼压高于21或24mmHg；3.眼压升高＞5mmHg且高于24mmHg；4.与基线眼压比，眼压升高＞10mmHg。最后一个定义应用得更为广泛。

不管是无青光眼视神经改变迹象的健康受试者，还是激素敏感的“青光眼患者”，眼部持续用药眼压升高超过3-6周，如果没有发生不可逆的小梁网损伤，停药2周内一般眼压可回到基线水平。即使局部激素冲击治疗，也很少在数小时内发生急剧的眼压升高。

糖皮质激素的临床和细胞作用是通过糖皮质激素α受体（GRα）和95kDa介导。GRα与GC结合后，会发生构象变化，随后被转移到细胞核。这个过程是ATP和热休克蛋白90依赖。

GRβ是体外培养的人小梁网细胞GRα同一受体的剪切变异。GRβ不与GC配体结合，主要驻留在细胞核中，不激活GC反应基因。GRα能够诱导或抑制10-20%人类基因组的转录。

Myocilin是小梁网中被GC诱导的基因和蛋白之一。因为在小梁网中表达和被GC诱导，Myocilin作为青光眼候选基因被认为是第一个青光眼鉴别和定位基因。尽管GC与Myocilin诱导相关，但还没有明确的证据表明这一特定基因在类固醇诱导的高眼压或激素性青光眼发展中起到了致病作用。对比野生型和Myoc小鼠对地塞米松治疗的眼压反应，两组均出现了明显的眼压升高，这可能意味着Myocilin并没有参与激素诱导的高眼压反应。

在小梁网中由GC诱导的其它基因包括丝氨酸蛋白酶抑制剂，色素上皮衍生因子，CDT6，前列腺素D-2合成酶，分泌性白细胞蛋白酶抑制剂，血清淀粉样蛋白A2，血管生成素样蛋白7，血清淀粉样蛋白A1，SERPINA3，ZBTB16和GAS1。在这些基因中，各种细胞外基质基因也被证明是由GC诱导的。

糖皮质激素能够直接增加房水外流阻力，类似于原发性开角型青光眼（POAG）的病理过程。

这个发病机制已经在牛和人眼体外研究，以及多种物种的活体研究中得以证实。在Clark的研究中，将人供体眼前节置于无血清培养基中，一组灌注10-7M地塞米松，配对组空白，放置12天。在地塞米松组，大约有30%导致了眼压升高，而对照组眼压保持稳定。对照组房水外流通路形态学上基本正常。与之对应的，地塞米松组中高眼压眼小梁束增厚，小梁网间隙变小，近小管组织增厚，激活小梁网状细胞，细胞外物质非晶颗粒数量增加，特别是在近小管组织和Schlemm管内侧内皮细胞下。

有证据表明糖皮质激素也改变了小梁网蛋白质转换，导致细胞外基质（ECM）蛋白沉积增加，小梁网细胞移行，吞噬，收缩引起小梁网功能失调，进而增加房水外流阻力。在这个过程中，TGFβ2扮演了至关重要的作用。Wilson将小梁网细胞放置于0.1uM地塞米松中14天，再利用光镜，表观荧光显微镜和投射电镜观察。形态学观察发现小梁网细胞和核的大小显著增加。此外，也观察到滑面和粗面内质网排列，高尔基体增值，多形性核，以及细胞外基质数量增加。

由于金属蛋白酶（MMPs）组织抑制剂上调，导致金属蛋白酶抑制增加，促进了ECM沉积。此外，在小梁网中也观察到纤维状组织沉积，以及IV型胶原，弹性蛋白，硫酸乙酰肝素蛋白多糖，纤维连接蛋白沉积和弹性糖胺聚糖的合成增加。

糖皮质激素导致小梁网功能失调的另一方面是细胞骨架网络和交联肌动蛋白网络重组，肌动蛋白微丝的细胞骨架缠结，增加小梁网的僵硬度并抑制其收缩，最终导致房水外流受阻。此外，交联肌动蛋白网络也与小梁网细胞体积增加有关，同时也参与抑制小梁网细胞增值和移行。与正常眼相比，从青光眼分离出的小梁网细胞观察到交联肌动蛋白网络更常见。

激素导致的改变还可发生在Schlemm管内壁，特别是在内皮下区域沉积细小的纤维组织。最近，通过在活体鼠模型中观察纳米pentablock共聚物来研究地塞米松的影响，从而建立了可靠，便利的地塞米松诱导高眼压鼠模型。有研究者利用谱域OCT结合有限元建模，发现房水流出通道组织显著僵硬，小梁网组织中ECM增加，这也印证了了前述研究。

在所有类型的继发性青光眼中，激素性青光眼的患病率并不清楚。目前已知的是，正常人中大约61-63%对糖皮质激素无应答，眼压升高＜5mmHg，33%眼压中度升高（6-15mmHg），4-6%对激素高反应，眼压升高＞15mmHg。另一方面，在开角型青光眼中，46-92%的患者使用糖皮质激素后眼压会出现显著或有害性的眼压升高。

激素性青光眼会带来严重的社会影响，因为不管成人儿童，通常是在发生严重损伤以后才得以诊断。除了美国，其它国家的激素可以不用处方即能轻易获得，而且通常是由患者自己使用药物，而他们可能并不知道其灾难性的副作用。

在一个例儿童青光眼回顾性分析中，59例诊断为激素性青光眼。右眼平均基线眼压30.59±12.18mmHg（12-60），左眼27.52±13.65mmHg（6-60）。垂直基线杯盘比，右眼0.81±0.22，左眼0.75±0.23。因此，这些患者已发生严重的视神经损伤，14名儿童（23.7%）位低视力，22名（37.3%）已双眼盲，16名（27%）单眼盲。

最近，Senthil报告了类似的回顾性研究结果，在春季角结膜炎患者中，与激素性青光眼相关的盲的发生率。该研究包括例患者，91（眼）例出现了激素性青光眼。其中眼（78.3%）发生了青光眼视盘改变，其余34（21.6%）眼为高眼压。同样，青光眼带来了严重的后果：中位眼压24.9±12.8mmHg，中位杯盘比0.9（0.7-0.9），中位视野缺损偏差为-21.9（-30.2到-10.2）。29例（36.9%）为双眼盲，10例（6.4%）为单眼盲。

5.1易感性

目前尚不清楚为什么不同个体出现激素性高眼压和激素性青光眼的风险存在差异，青光眼患者比正常人群对激素的敏感性更高的原因也不得而知。两种GR受体（GRα和GRβ）表达不同可能是原因之一。事实上，与健康个体相比，青光眼小梁网细胞的GRβ水平更低。

此外，GRβ扮演了GRα诱导的糖皮质激素应答基因反式激活的天然抑制剂。GRβ通过不同的机制拮抗GRα：竞争GC反应元件；和GRα形成异二聚体，从而抑制其转录活性；干扰核心调节器在靶基因上形成转录复合物。小梁网细胞低水平GRβ表达使其更容易受内源性皮质醇和外源性GC的影响，可能促进它们吞噬功能改变，反过来又会导致激素诱导的外流阻力增加。此外，多个GRA和GRB亚型可以在转录后产生，这是从交替起始位点开始的翻译结果。这些异构体可能参与GC活性的调节。

除此之外，GC拮抗可能与基因突变有关，要么是GR基因本身影响其转录，要么是DNA结合。其它还包括竞争GR受体的影响，比如GRb,GRg,和GR-P，或者FKBP51。

有人认为，不同的易感性与常染色体隐性遗传有关，因此，中度GC反应是杂合基因的结果，而GC高敏感是纯合子的结果。然而，Schwartz发现在单卵和双卵双胞胎之间激素性高眼压的发生率并没有明显差异，这提示环境因素也可能影响对激素的反应。

5.2年龄

按照以往经验，使用GC眼药后，年长者更容易出现IOP升高。老年患者激素治疗后发展为青光眼的优势比为1.72。然而，在多中心葡萄膜炎激素治疗的研究中发现，那些玻璃体注射氟轻松（FA）的葡萄膜炎患者，年龄小于50岁是眼压升高超过10mmHg的危险因素。类似的研究中，Parekh发现年龄在30岁以下是眼压升高超过10mmHg的危险因素。儿童（尤其是年龄在6岁以下）可能会表现出激素高反应，超过60%的病例可能会出现眼压升高。与成年人相比，儿童眼压升高和发生青光眼损伤的时间更早，发现时更严重，进展也更快。

5.3青光眼诊断

开角型青光眼患者在使用GC治疗后眼压更容易升高。Mazzarella观察到一次注射含0.7mg地塞米松的缓释剂后，92眼中有30眼眼压＞21mmHg。在这些患者中，59.3%治疗前已被诊断为高眼压或者青光眼。直到随访第三个月，眼压升高的幅度均大于治疗前无高眼压或青光眼的患者。所有先前诊断为高眼压或青光眼的患者均需治疗后才能降低眼压，而一例新生血管性青光眼植入青光眼阀眼压才得到控制。在一项更大样本的研究中也得到了类似的结果。在这项研究中，例（眼）连续病例接受1次以上地塞米松缓释剂玻璃体腔注射，回顾分析IOP升高的发病率，危险因素和进程。高眼压的定义为IOP≥25mmHg，或者比基线眼压升高至少10mmHg。在多元分析中确定了六个独立的危险因素：年龄≤60岁，男性，视网膜静脉阻塞，葡萄膜炎，青光眼并采用两联或三联用药(OR=3.70,P=0.)。其中，有三个患者进行了小梁切除术，这些患者都是青光眼并曾用两联或三联抗青光眼药物。

值得注意的是，在原发性开角型青光眼一级亲属中，糖皮质激素诱导眼压升高的风险更高。Bartlett研究发现，有青光眼家属的患者在局部使用强的松后眼压升高＞10mmHg的几率为15%。

5.4其它危险因素

在早期的研究中，结缔组织病，高度近视，1型糖尿病，房角退缩性青光眼均被报道是激素敏感的危险因素。

使用激素导致眼压升高或青光眼的给药途径包括局部滴药，眼内注射，眼周注射，口服，静脉注射，吸入，经鼻和经皮等。内分泌疾病产生过量的内源性糖皮质激素导致激素性青光眼相对少见。

此外，激素诱导眼压升高也与辅剂有关，比如0.1%醋酸地塞米松是亲脂性的，比亲水的磷酸盐更容易穿透角膜。这些因素通常被认为与GRα无关联且影响作用持续时间比较短暂。

6.1局部滴药

与全身用药相比，局部用药引起激素性高眼压或青光眼更为常见。在所有激素性青光眼病例的原因中，局部用药约占四分之三。局部应用激素通常用于治疗一些眼病，或者用于许多外科手术后和激光术后。与新一代局部激素（比如氯替泼诺，二氟泼尼酯，利美索龙）相比，老一代激素（比如地塞米松，泼尼松龙，倍他米松，氯倍他松和氟米龙）更容易引起眼压升高。老一代激素引起眼压升高的幅度为6-22mmHg，使用地塞米松升高眼压的风险比氟米龙大10倍。因此，局部使用地塞米松（每天四次，持续4周）被用于玻璃体激素植入前的激素反应刺激试验。

近年来，为了提高局部激素的安全性，新一代糖皮质激素应运而生，比如氯替泼诺，二氟泼尼酯，利美索龙。以氯替泼诺为例，与老一代激素相比，使用后导致临床意义IOP升高的比例更低，约为1.7-2.1%。相比之下，二氟泼尼酯虽然升高眼压的几率也较低（3%），但与其它新一代激素相比，眼压升高的幅度更大，可能与药代动力学不同有关。

Leibowitz对比了1%利美索龙和0.1%氟米龙以及老一代激素发现，与地塞米松或泼尼松龙相比，新一代制剂引起的眼压升高幅度更低，持续的时间更短。在眼部手术后使用激素的研究也得到了类似的结果，氯替泼诺没有引起显著的IOP升高，在激素应答者中替代老一代激素时，出现了明显的眼压下降。停止局部使用激素眼药后，高眼压效应最长可以持续到18个月。

6.2眼内注射

眼内注射激素通常是指玻璃体腔注射。在过去10年，因为视网膜和脉络膜疾病玻璃体腔注射激素带来的良好效果，使得玻璃体腔注射得到推广。也正由于如此广泛的临床应用，继发性高眼压或青光眼成为需要

转载请注明：http://www.dongfangmingzhu.net/zzbx/8754.html