随着雷声隆隆，明媚夏日拉开序幕，热气腾腾的日子，探索、求真、创新更是如火如荼地开展中，最终目标将回归临床，帮助和提升诊疗水平，帮助患者共度难关。暖暖的初夏，医院风湿免疫科姜林娣主任领衔团队竭诚分享精彩病例，共勉共进。
PD-1单抗免疫治疗带来的机遇与挑战
病史回顾
基本信息:??患者，男，61岁，退休。
病史特点
1.主诉:?肺恶性肿瘤2年余，乏力、全身肿胀伴肢体疼痛2周。
2.简要病史:?年11月外院行左肺上叶肿瘤手术，病理提示非角化型鳞癌，术后化疗3次至年2月。年3月外院行右肺下叶肿瘤手术，病理提示粘液腺癌。术后化疗6次至年10月。年3月复查可见左肺上叶支气管旁肿瘤复发，左肺内结节、左胸膜多发结节，考虑转移。行放疗及PD-1单抗免疫治疗。年3月患者出现全身肿胀，伴食欲减退、肌痛、肌力下降，无尿量减少。
3.体格检查：神志清，颜面及肢体非凹陷性水肿，四肢近端肌肉压痛，上下肢肌力V-级。
4.辅助检查：
血尿常规：（-）;
肝肾功能：白蛋白42g/L,ALT43U/L,ASTU/L,LDHU/L,电解质正常;
CKU/L,CK-MB83U/L,CK-MMU/L;?
ESR40mm/h,CRP18.3mg/L;
ASO、RF、免疫球蛋白、补体正常;
cTnT0.ng/ml，NTpro-BNP39.6pg/ml；
甲状腺相关激素：T30.3nmol/L,T45.4nmol/L,fT30.6pmol/L,fT40.5nmol/L,TSHuIU/ml;?
8:00AMACTH8.4pg/ml,皮质醇nmol/L;
心电图：窦性心律，T波改变（T波在IIIaVFV3-V6导联低平、双相、浅倒置）；
心超：左室心尖部稍增厚，少量心包积液。
病例分析
要点回顾
诊断：
左肺非角化型鳞癌术后，右肺黏液腺癌术后，放化疗及免疫治疗后
免疫治疗相关甲状腺功能减退
肌酶升高：甲状腺功能减退性肌病可能，免疫治疗相关性肌炎可能
诊断依据：
1.患者老年男性，肺恶性肿瘤诊断明确。
2.卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）治疗中出现乏力纳差、非凹陷性水肿表现，查fT3、fT4降低，TSH升高，定位为原发性甲状腺功能减退，病因诊断为“免疫治疗相关甲状腺功能减退”。
3.患者有肌痛，近端肌力轻度下降，CKU/L,CK-MB83U/L,CK-MMU/L;需考虑肌肉损害，但是原因不明。
鉴别诊断：
免疫治疗相关甲状腺功能减退鉴别诊断：
患者fT3、fT4明显降低，TSH明显升高，考虑原发性甲状腺功能减退，鉴别如下：
1.中枢性甲状腺功能减退：由垂体和/或下丘脑功能受损引起的甲状腺刺激不足，甲状腺激素水平降低，而TSH不升高。常伴随垂体多种激素分泌不足。患者使用PD-1单抗治疗，需考虑免疫治疗相关垂体炎可能，但患者TSH升高，ACTH正常，无肾上腺皮质功能减退，故不符合继发性中枢性甲减。
2.正常甲状腺病态综合征：又称低T3综合征，由一些严重的全身疾病、手术、应激状态、药物等引起，临床表现以原发病表现为主，一般无明显“甲减”表现，TSH不升高，rT3升高。该患者表现为典型的甲减症状，TSH明显升高，故不符合。
肌酶升高原因考虑：
1.甲状腺功能减退性肌病：在甲减患者中肌肉表现并不少见，如乏力、易疲劳肌痛、运动迟钝等。38%的甲减患者存在一组或多组肌群肌力下降，以近端肌群多见，但肌力一般不低于4级。可伴肌酶升高，肌电图缺乏特异性。肌活检可正常或有轻微的非特异性改变，典型病理改变为Ⅱ型肌纤维萎缩。甲状腺激素替代治疗后可好转。该患者有典型的甲减及肌肉受累表现，甲状腺功能减退性肌病不能除外，可完善肌肉活检，并给予甲状腺素替代治疗后随访。
2.免疫治疗相关性肌病：最常见的类型是坏死性自身免疫性肌炎、皮肌炎和多发性肌炎。常见症状包括肌肉疼痛、近端肢体无力，也可见吞咽困难、眼睑下垂及眼肌受累。肌肉活检可见肌纤维坏死和炎症浸润。患者接受艾瑞卡治疗，出现肌酶升高及肌痛、肌力下降表现，免疫治疗相关性肌炎需要考虑，可完善肌肉活检。
3.多发性肌炎：该患者抗核抗体（-），且存在其他引起肌肉病变原因，如恶性肿瘤病史、发病前使用艾瑞卡治疗，以及甲减，临床无依据，不考虑。
4.肿瘤相关性肌病：与肿瘤发生时间相关，可发生于肿瘤诊断前后或与肿瘤同时诊断，肿瘤治疗后肌炎可缓解。TIF-1γ、SRP、HMGCR抗体阳性提示合并肿瘤风险增加。肿瘤相关性肌炎患者的肌肉病理特征与典型特发性肌炎相似，在免疫病理学特征上，MHC-I与NACM阳性表达需警惕恶性肿瘤相关性肌病。
5.其他：感染、药物以及代谢性因素也可以引起肌肉病变，该患者无相应症状及病史，暂不考虑。
治疗转归：
停用艾瑞卡，予泼尼松50mgqdp.o.，吗替麦考酚酯0.5gbidp.o.，碳酸氢钠1gtidp.o.及优甲乐50ugqdp.o.治疗1月后，乏力及水肿症状较前明显改善，fT3、fT4、TSH仍未恢复正常，优甲乐加量至ugqdp.o.。.5.31复查肝肾功能正常，CKU/L,CK-MB24U/L,CK-MMU/L，T31.0nmol/L,T.4nmol/L,fT33.2pmol/L,fT.7nmol/L,TSH92.7uIU/ml，继续予优甲乐加量至ugqdp.o.，随访中。
要点学习：
1.免疫检查点抑制剂（ICIs）为肿瘤治疗带来新的希望，同时也引发免疫相关不良反应（irAE）。ICIs解除免疫抑制，激活T细胞，杀伤肿瘤组织；同时活化的T细胞攻击正常组织，细胞因子或自身抗体数量增加，诱发自身免疫炎症，产生irAEs。
2.PD-1单抗引起的irAEs中，肺炎、甲减、关节痛和白癜风最常见。甲状腺功能障碍发生率约6%-20%，甲减出现在治疗后5个月至3年内，一般反应程度较轻。治疗上无需停用ICIs，给予甲状腺素替代治疗，监测TSH及FT4。对于发生中枢性甲减的患者，按照垂体炎治疗，停用ICIs，并予激素、甲状腺素替代治疗。
3.ICIs相关性肌炎多为个案报道，发病率尚未明确。多发生于PD-1/PD-L1单抗的治疗中，严重者可有吞咽肌、呼吸肌、心肌受累。心肌炎较罕见但致死率高，接受PD-1单抗及CTLA-4单抗联合治疗的患者更易发生心肌炎。ICIs诱导的心肌炎发生率为1.14%，致死率高，有心肺症状的患者应立即进行全面的心脏评估。
4.irAEs的管理包括预防、评估，检查、治疗和监测，及早发现irAEs与治疗非常重要。
参考文献
1.金铭,陈海珠,许国荣,等.甲状腺功能减退性肌病的临床、影像、病理表现[J].中国神经精神疾病杂志,,44(3):-.?2.陈宇航,谭志明.多发性肌炎与甲状腺功能减退性肌病的鉴别诊断[J].中国医药指南,(3):22-23.3.卢昕,王国春.副肿瘤肌炎综合征:一类需要增强认识的疾病[J].中华风湿病学杂志,,23(8):-.?4.魏妙妙,蒲传强.恶性肿瘤相关肌病肌肉组织免疫病理学研究进展[J].卒中与神经疾病,,25(1):-.?5.BrahmerJulieR.,LacchettiChristina,SchneiderBryanJ.,etal.ManagementofImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsTreatedWithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline[J].JournalofClinicalOncology,,36(17).-.6.DimitriPsimaras，etal.Immunecheckpointinhibitors-inducedneuromusculartoxicity:Frompathogenesistotreatment.JPeripherNervSyst.Oct;24Suppl2:S74-S.ShankarB,etal.MultisystemImmune-RelatedAdverseEventsAssociatedWithImmuneCheckpointInhibitorsforTreatmentofNon-SmallCellLungCancer.JAMAOncol..?作者简介
作者：
吴冰洁博士，医院风湿免疫科主治医生，发表SCI及核心期刊论文数篇。
医院风湿免疫科门诊时间
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