前言
泪膜异常是犬眼表疾病的最常见原因，其发病机理和导致的眼表变化需要临床兽医师极为重视。泪膜异常指各种原因引起泪液的质或量的改变，从而影响泪液动力学及泪液功能，导致泪膜缺失造成眼表组织病变。“泪膜”是眼表至关重要的保护物质，当缺少其濡养和保护时，就会出现各种急慢性的角膜及结膜损伤，甚至产生大量的黏脓性分泌物。本文围绕“泪膜”简述其结构和生理功能，并进行相关疾病的中西结合探讨。
一、泪液组成
角膜前的泪膜对于维持眼表健康和清晰的视觉至关重要，是眼表的首层折射面。
其功能包括：
①是无血管角膜的主要氧源
②润滑眼睑和眼表
③保护性抗菌蛋白的来源
④移除碎片和脱落细胞。
泪膜的经典描述为：由三层结构和功能独特的层面叠加而成。由外耳内三个层面依次为：脂质层、水样层和粘蛋白层（图1）。
过去十多年间，某些关于泪膜形成机理的新兴研究的观点为：在脂质层、水样层和粘蛋白层之间并无明显的分层界限，而是混在一起。
泪膜厚度是研究正常泪液和干眼病的主要变量。人的泪膜厚度一般为3.4±2.6μm。然而，测量变化的流体层是具有挑战性的。有关人泪膜厚度静态值的报道差异较大，作为较新兴的光学技术，激光干涉测量法、共聚焦显微镜已有应用，早期的方法因可干扰泪膜结构，而低估了泪膜厚度。有报道人的总泪膜厚度由40～μm。
图1.泪膜分层结构
a.粘蛋白层；b.水样层；c.脂质层分别由结膜杯状细胞和表面上皮细胞分泌；d.微褶，由角膜表面细胞延伸，位于膜结合粘蛋白和结膜衍生蛋白（表面上皮细胞的产物）之间
图2.眼部的各种腺体
a.位于睑板内的睑板腺；b.结膜杯状细胞；c.眶泪腺；d.瞬膜腺
二、泪液形成机制
1.脂质层及其腺体分泌
脂质层由睑板腺分泌，为泪膜提供一层稀薄的油性成分，因此可延缓蒸发、维持稳定，将泪液扩散至整个角膜。睑板腺是全分泌的皮脂腺，线性密集排列于眼睑边缘的致密结缔组织内（图2）。蜡单酯、固醇酯、碳氢化合物、甘油三酯、甘油二酯、游离固醇（即胆固醇）、游离脂肪酸和极性脂质（含磷脂）。睑板腺脂质（即睑脂）的分子量更高，但极性比皮脂低。因此，睑板腺脂质在体温条件下是流体状态。
角膜前蛋白和脂质层相互作用，类似肺泡表面活性物质，提供一层不可塌陷的粘弹性胶体物质，维持最低能量状态。
犬的睑板腺高度发达，每条眼睑有20～40个腺体。腺体位于睑板内，构成分泌性腺泡的线性聚合物，通常可在睑结膜看到半透明的分泌物。这些腺泡的开口于中央小导管，这些导管排列于睑缘旁，通过很小的外部开口到皮肤与黏膜的连接处，分泌脂质到眼睑表面。睑板腺的开口在睑缘形成线槽，被称为“灰线”。轻柔挤压睑缘可在睑缘开口处看到分泌物，从而辅助确定“灰线”（多种眼睑整形术中的重要手术标记）。
2.水样层及其腺体分泌
犬泪液中水样成分由眶泪腺和瞬膜腺分泌（图3）。
图3a.眶泪腺；b.瞬膜腺
水样层通过供给葡萄糖、电解质、氧气和水分至浅层角膜维持无血管角膜的大部分代谢需要。水样层还可润滑角膜、结膜、瞬膜。此外，还可移除像二氧化碳和乳酸这样的代谢产物，并冲洗眼表的颗粒碎片和细菌。泪膜的液体部分98.2%是水分，1.8%是胶体（即蛋白），由水、电解质、葡萄糖、尿素、表面活性聚合物、糖蛋白、泪蛋白组成，包括球蛋白（即分泌性IgA、IgG、IgM）、白蛋白、溶菌酶、乳铁蛋白、脂质蛋白、表皮生长因子（EGF）、转换生长因子、催泪蛋白、白细胞介素。
角膜病通常要研究泪膜成分的变化，癌症患犬的泪膜也会有所变化。抗体、免疫球蛋白、溶菌酶、乳铁蛋白、运铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、糖蛋白等成分也都具有抗菌性能。（如：乙二胺四乙酸，EDTA）可降低犬泪液中明胶酶的活性。
角膜前泪膜包括蛋白酶抑制剂并在眼部免疫和预防正常健康眼组织的过度退化起到重要作用。两种基质金属蛋白酶（角膜基质细胞合成的MMP-2和角膜上皮细胞/角膜损伤后嗜中性粒细胞合成的MMP-9）在角膜基质的重塑和退化方面起重要作用。由于角膜前泪膜和角膜紧密相连，因此泪液可用于评估这些蛋白酶。已发现泪液的蛋白水解活性在角膜受损后显著增强。更明确的是，溃疡性角膜炎的动物在患病初期，蛋白水解酶活性维持在较高水平，当溃疡愈合时水平有所下降，且溶解性角膜溃疡的蛋白酶水平仍较高，导致了溃疡的快速发展。
眶泪腺和瞬膜腺是管状腺泡，组织结构相似。这些腺体的小管释放水样层分泌物至结膜穹窿。在犬，从眶泪腺延伸的小管开口于结膜穹窿的背侧。而瞬膜腺通过位于第三眼睑淋巴滤泡间的多个管道开口，释放水样泪液至角膜表面（图4）。
图4犬第三眼睑（瞬膜）球面的扫描电镜图像
可清晰看到第三眼睑的管状开口（倍放大）
已有通过手术移除犬单个腺体或两个腺体后检测产泪量，来调查每个主要腺体对反射性泪液分泌作用的研究。动物间每个腺体的泪液生成量明显不同。某些犬种，眶泪腺是水样层泪液的主要来源；而在某些犬种，瞬膜腺是水样层泪液的主要来源。当单独移除两个腺体中的任意一个，保留的腺体会产生补充性的泪液增加量。而当两个腺体都被移除，几乎不产生任何分泌物。
泪腺分泌物的化学介质是胆碱能激动剂，由副交感神经释放，去甲肾上腺素由交感神经释放。神经递质激活信号转导通路刺激肌上皮、腺泡和导管细胞核泪腺血管，引起泪腺血管分泌。泪腺分泌物的其他刺激包括各种蛋白（即：表皮生长因子、神经肽Y、P物质、降钙素基因相关肽）和激素。有研究报道，雄性激素缺乏导致泪腺组织退化，总泪液量和泪蛋白含量降低。
3.粘液层其腺体分泌
泪膜的第三层——粘液层，由粘蛋白、免疫球蛋白、尿素、糖蛋白、盐类、葡萄糖、白细胞、细胞碎片和酶类组成。粘液层可为角膜提供一层光滑的折射面，润滑角膜和结膜，减少水样层和角膜上皮细胞间的剪切力，抑制细菌粘附，防止干燥。
粘蛋白是水合糖蛋白，分为分泌性或膜结合性，由结膜杯状细胞和角膜结膜上皮细胞，多糖蛋白复合物和泪腺大量分泌。目前，将近20多个粘蛋白基因已被确定，其中很多都能在角膜前泪膜中找到。MUC1、MUC4、MUC16是膜结合粘蛋白，MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC7是分泌性粘蛋白。
膜结合蛋白凝集于眼表上皮细胞微褶的顶端，并在上皮泪膜界面形成一层致密的糖蛋白。分泌性粘蛋白溶于泪膜中并在瞬目时分布于眼表，最终流向鼻泪管。通过其亲水性移除碎片，并起到局部锁水的作用。
相比而言，膜结合蛋白在上皮泪膜界面形成致密的糖蛋白屏障。该屏障组织病原穿透并润滑眼表，使眼睑上皮在角膜上皮滑动且无粘附，因此降低了二者间的剪切力，增强了水样泪膜的延展性、稳定性和连贯性。分泌性蛋白在糖萼蛋白上很易移动，因为二者均有阴离子特性进而产生斥力。眼表上皮细胞的表达规律和蛋白糖基化仍需进一步研究结膜杯状细胞是顶浆分泌性细胞。
在犬的结膜穹窿内有大量杯状细胞，是眼前节蛋白的主要物质。成熟的杯状细胞含大量糖蛋白小液滴，这小液滴聚集为大液滴作为分泌物移至细胞顶端。随着沉积的分泌物降至结膜表面，杯状细胞失去与上皮基底膜的连接并脱落。细菌和杂质颗粒被粘蛋白捕获。粘蛋白还含有免疫球蛋白（即IgA）和溶菌酶，可辅助结膜和角膜间的润滑与水合。
4.泪膜的影响因素
除了这些成分的正常分泌外，角膜前泪膜的健康与功能取决于眼睑的完整性、眼球的正常运动，以及良好的瞬目机制。当眼睑闭合，表面的脂质积累于眼睑边缘，因位于上下眼睑之间，所以此处相对较厚。角膜前泪膜的脂质由睑板腺流向泪膜，而在眼表温度较低时脂质分泌物会表现出较高的粘滞性，因此减缓了泪液从眼表的蒸发。
泪液分泌至结膜囊中，并将保存在眼睑下的大部分用以冲刷眼球。粘蛋白随着眼睑和眼球的运动，穹窿的延展，以及睑结膜和角膜的接触而释放，并扩散至表皮细胞。糖蛋白分布于眼表，并在泪液、疏水性的角膜和结膜上皮细胞膜之间提供亲水层。
5.眼表功能单元
泪膜、泪腺和眼睑共同作用于眼表，作为一个功能单元以维持眼表折射面的质量，并保护眼球免受损伤。从眼睑边缘到角膜，结膜构成了连续的粘膜表面。结膜淋巴滤泡，通常位于犬瞬膜的球面（图5），受到各种病原刺激后会出现增生。
图5.可见多个圆形的淋巴滤泡与凸起结节位于第三眼睑球面
当检查犬的第三眼睑球面时，是一种正常且常见的临床表现并无结膜炎或眼球刺激的迹象。淋巴滤泡是结膜相关淋巴组织（CALT）的重要组成。
三、泪膜相关疾病的病理
3.1现代兽医认识
眼表清洁度和角膜前泪膜与眼附属器联系紧密。犬的日间产泪量差异微小（区别少于2mm/min），夜间差异显著，伴随年龄增长差异减小。9～10周龄幼犬的产泪量接近正常水平。泪液成分（脂质层、水样层、粘液层）的数量或质量改变都会泪液动力学并影响泪液功能。
伴随泪液缺失，张力过大或结膜和角膜上皮脱水是最初表现。
在泪膜疾病的早期，还会发生角膜上皮或上皮下的角膜基质缺氧。缺少适度的润滑，眼睑和瞬膜会导致眼表摩擦刺激。潜在的毒性代谢产物（乳酸、脱落细胞、变形粘液、其他微小碎片），也会积累于眼表。在泪液缺乏病例，微生物会更易增殖影响患眼，会导致眼表感染的几率增加。但无论引起泪膜疾病为何种原因，均会导致眼表炎症，也会转变为细胞损伤的原因和结果，并形成恶性循环。
疾病通过直接或间接影响组织分泌，从而引起泪液分泌减少。在干性角膜结膜炎（KCS）的实验犬病例，电镜下可见结膜和角膜上皮的增厚和退化。对于表面上皮细胞遭受鳞状上皮细胞化生或/和坏死的泪液缺乏性疾病，眼表细胞和角膜前泪膜之间的紧密联系更是显而易见的。因为眼表上皮和角膜前泪膜作为一个功能单元紧密相连，建议用“眼表和泪膜失常”作为该类眼表现象的更明确表述。
当缺少泪液的营养和保护时，就会出现急性或慢性的角膜和结膜损伤。在急性和亚急性病例，由于泪膜层的缺失，角膜上皮会变薄。亚急性病例会发展为角质化和上皮下的炎性浸润。慢性病例的上皮会变厚，发展为血管爬行，包含色素颗粒和角质化。
角膜基质的前部会产生大面积血管与单核细胞浸润，结膜上皮的杯状细胞会大量减少。
一项关于猫的短期研究表明：无论是什么原因，泪膜缺失不会伴发杯状细胞的密度降低和扁平上皮细胞的变化，但会伴发上皮下淋巴细胞的炎性浸润。多数报道表明大部分品种间没有明显性别差异。
泪腺/泪膜异常与众多疾病相关。先天缺陷、免疫介导性疾病如红斑狼疮，犬瘟热病毒感染、甲状腺激素分泌减少等均可引起干眼病，西（兽）医常用疗法对本病的治疗尚不理想需要开展中西结合探讨及实践。
3.2中兽医学认识
中兽医认为机体内外是一个有机的整体。根据脏腑组织的功能特点将动物体的组织结构分别归属于五行。五脏为中心，五腑为配合，支配五体，开窍于五官，外荣于体表组织。目、泪属肝（木），故中兽医学认为泪液和泪膜相关疾病与肝关系密切。此前我们曾经对泪液增多的“溢泪”进行过探讨，故在此着重分析泪液不足的“干眼”。
传统兽医学认为泪膜异常表现的“干眼病”属于肝肾阴虚，阴血不足，不能润睛所致。主要为“精血亏损，虚火上炎”。
“五脏化液，肝为泪”。泪液濡润肝窍及目，肝之阴液不足，是发生本病。津血同源，肝肾亏虚，阴血不足，虚火上炎或郁热化火，上攻于目，灼津耗液，故两目干涩；或环境污染、外界刺激伤及眼部脉络，使津血不能润泽眼目，血虚则津亏泪少，目失润泽，是现目珠干涩；证见眼干无泽、或眵盛粘脓遮睛，时有痒感抓挠，畏光、眼赤，烦躁不安、皮毛干燥、便干、口干、舌红、苔少、脉细数。
治疗以滋补肝肾、养血润目为原则，方剂可用地黄丸加减。
针灸主穴：肝俞、肾俞、三阴交、太溪、四白、攒竹、丝竹空等，配太冲、天柱、风池等穴位。
肝俞、肾俞以达滋补肝肾；
三阴交滋肝肾益脾布津；
太溪滋养肾水，精血充盈以濡养睛目；
太冲是肝经的原穴和腧穴，可清热熄风，平肝潜阳，治肝阳上亢诸证；
天柱属足太阳经，入项连目系，配合风池，有治疗眼疾之效，并能活血化瘀疏导眼脉经气；
四白、攒竹、丝竹空可疏导眼部经气，治目疾。
毫针：进针得气用提插捻转补法，留针15分钟。
水针：维生素B1、B12、当归注射液，三阴交、太溪注射，每穴0.5-1.0ml。
按摩：按摩风池级四白、攒竹、丝竹空等眼区穴位，用补法。
上法，每日或隔日1次，10-15次为1个疗程。
同时注意防范刺激因素，必要时可以佩戴伊丽莎白项圈。
夏楠
执业兽医师，中国农业大学临床兽医学博士，医院中西结合国际诊疗中心副院长，眼科主任，北京小动物诊疗行业协会官方期刊《宠物医师》“中西结合专栏”特约撰稿人。研究方向：小动物眼科学、显微外科、中西结合。
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